地球マントルの謎の溶融層の形成メカニズムを解明　

2025年5月8日
岡山大学
高輝度光科学研究センター

◆発表のポイント

・地球のマントルには410 kmの深さにある不連続面上に2重の低速度層がしばしば観察されますがその成因は謎でした。
・高圧下でマントルを構成するケイ酸塩物質に水を加えたものを溶かして重い球を落下させることで溶融物の粘性を決定したところ、異常に粘性が低いことが分かりました。
・モデル計算から、上昇するマントル対流の部分で水を含む溶融物が存在する場合に2重の低速度層を再現できることが分かりました。

岡山大学学術研究院先鋭研究領域・惑星物質研究所の芳野　極教授が参加する、日英仏米の国際的な科学者チームが、地球マントル深部に存在する謎めいた溶融層の成因を調査しました。Nature Communications誌（2025年4月4日）に掲載されたこの研究は、高圧科学技術先端研究センター（HPSTAR）とユニバーシティ・カレッジ・ロンドンに所属する岡山大学出身のロンジャン・シェ博士が主導しました。地球深部の水を含むケイ酸塩メルトの粘性測定から「メルト・ダブレット」と呼ばれる、地球の410 kmのマントル不連続面より上に位置する一対の溶融岩石層の形成過程を解明しました。岡山大学の高圧実験技術とSPring-8の強い放射光を用いて高温高圧下の含水ケイ酸塩溶融物（メルト）の粘性を測定し、モデル計算により、地球深部における溶融挙動がマントルのダイナミクスや水循環に及ぼす影響に関する謎を解き明かしました。この研究によりマントルの対流や化学進化への理解が進むことが期待されます。 論文情報 雑誌名: Nature Communications 題名 :Low melt viscosity enables melt doublets above the 410-km discontinuity 著者：Longjian Xie, Denis Andrault, Takashi Yoshino（芳野　極）, Cunrui Han, James O. S. Hammond, Fang Xu, Bin Zhao, Oliver T. Lord, Yingwei Fei, Simon Falvard, Sho Kakizawa（柿澤　翔）, Noriyoshi Tsujino（辻野　典秀）, Yuji Higo（肥後　祐司）, Laura Henry, Nicolas Guignot & David P. Dobson DOI：10.1038/s41467-025-58518-7

■発表内容

＜現状＞
地震探査により、マントル内でカンラン石から高圧相のワズレアイトへの遷移が起きる410km地震波不連続面^（1）の直上に低速度層が検出されています。これらの低速度層は、多くの場合、含水ケイ酸塩メルトに起因すると考えられており、厚さは30～100 kmとさまざまで、時には二重層として現れることがあります。これまでのモデルでは、高密度の溶融物が不連続面上に蓄積されることが示唆されていましたが、観測された二重の低速度層を説明することはできませんでした（図1b）。

＜研究成果の内容＞
研究チームは、大型放射光施設SPring-8^（2）（BL04B1）において高圧実験を実施し、410 km不連続面近傍の温度圧力環境を再現し、含水ケイ酸塩溶融体の粘性^（3）を測定しました。その結果、含水率の増加に伴い粘性が劇的に低下することが分かりました（図1a）。これらの含水メルトの非常に低い粘性は、マントル中を高速に移動することを可能にします。1次元シミュレーションによって、上昇するマントルにおける含水ワズレアイトの継続的な脱水溶融によって二層のメルト層が形成されることを明らかにしました（図1b）。興味深いことに、これらの層は、局所的な条件、特に密度差やプルーム^（4）の上昇する速度に応じて、単一の厚い層に融合することも、明確な二重層のまま残ることもあります。この挙動は、アラビア半島南部のアファー地域のマントルプルームシステムで観測される、単一の溶融層から分離された二重層への遷移を完璧に説明することができます。

＜社会的な意義＞
地球深部のマントルにおける溶融体の移動過程の解明は、火山システム、地表と内部間の深層水循環、そして惑星進化に関する理解に革命をもたらす可能性のある重要な知見を提供します。この研究成果は、地質災害の予測から新たな鉱物資源の発見に至るまで、幅広い応用が期待される、地球深部プロセスの次世代モデル開発の基盤となります。この画期的な成果は、地球のダイナミックな内部構造に関する将来の研究に刺激的な道を開くものです。

■研究資金

本研究は、独立行政法人日本学術振興会（JSPS）「科学研究費助成事業」（基盤S・21H04996研究代表：芳野極）、RCUK grants（NE/X009807, NE/T006617研究代表：David Dobson）の支援を受けて実施しました。また、本研究はSPring-8の課題番号2023A1109, 2024A1175で実施しました。ダイヤモンドシーリング技術は、フランスのソレイユにあるプシシェで、課題番号20230084、20220234、20211568、および20201203の支援を受けて開発されました。回収されたサンプルのトモグラフィーは、ClerVolcの2024年度ビジタープログラム（課題番号686）の支援を受けて実施されました。ダイヤモンドカプセルの製造は、英国王立協会の大学研究フェローシップ（UF150057）の形で部分的に支援されました。ビームタイムの実験準備は、岡山大学惑星物質研究所（IPM）の2023年度共同利用・共同研究拠点の支援を受けて行われました。

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【補足・用語説明】

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地球中心を超える圧力領域まで９つの物質の圧縮挙動を決定
～巨大惑星深部科学・物性科学の発展へ貢献～

2025年4月17日
愛媛大学
高輝度光科学研究センター
大阪大学
大阪公立大学

【研究成果のポイント】

●特殊な先端形状の高圧発生装置を独自に開発し、地球中心圧力（365万気圧）を大きく超える430万気圧までの高圧実験を実現
●９つの物質について相互に整合的な状態方程式（“圧力計”に相当）を決定
●数百万気圧の圧力領域において、どの物質を圧力標準物質として使うかによって生じていた既存の圧力値推定の矛盾を解消し、より信頼性の高い”圧力計”を提案
●地球中心圧力を超える圧力領域での、巨大惑星深部研究から超伝導研究まで幅広い科学分野の進展に寄与

愛愛媛大学地球深部ダイナミクス研究センターの境毅准教授と出倉春彦講師、石松直樹教授、高輝度光科学研究センターの門林宏和研究員、河口沙織主幹研究員、関澤央輝主幹研究員、新田清文研究員、大阪大学大学院基礎工学研究科附属極限科学センターの中本有紀助教、清水克哉教授、大阪公立大学の瀬戸雄介准教授からなる研究チームは、９つの物質（鉄、銅、モリブデン、タングステン、レニウム、白金、金、酸化マグネシウム、塩化ナトリウム）について、地球中心圧力を超える最大430万気圧までの圧力と体積の関係（状態方程式）を決定することに成功しました。状態方程式は高圧実験において“圧力計”として用いられますが、本研究でこれら９つの物質の状態方程式が相互に矛盾なく整合的となったため、数百万気圧の極高圧実験においてどの物質を“圧力計”として使うかによって生じていた圧力値の矛盾が解消されました。 本研究の結果は地球中心圧力を超える極高圧領域に適用可能な“圧力計”を提供します。これにより、天王星や木星、あるいはスーパーアースのような系外惑星といった地球よりも大きな惑星の深部に対応するような圧力をより正確に見積もることが可能になり、今後の惑星深部研究に役立ちます。また惑星科学に限らず、超伝導研究に代表される高圧物質科学分野にも広く用いられることが期待されます。本研究成果は、英国の科学雑誌「Communications Materials」に4月17日に掲載されました。 論文情報 雑誌名: Communications Materials 題名 :The equations of state of nine materials up to 0.43 TPa for extreme pressure science 著者：Takeshi SAKAI, Hirokazu KADOBAYASHI, Yuki NAKAMOTO, Haruhiko DEKURA, Naoki ISHIMATSU, Saori KAWAGUCHI-IMADA, Yusuke SETO, Oki SEKIZAWA, Kiyofumi NITTA, Katsuya SHIMIZU DOI：10.1038/s43246-025-00792-5

【詳細】

地球に限らず惑星の内部は高圧力状態にあります。中心に近い惑星深部ほど高い圧力になり、地球の中心圧力は365万気圧に達します。一方、木星のようなガス惑星や天王星のような氷惑星、あるいはスーパーアースと呼ばれる岩石型の系外惑星^（※１）など地球の何倍もの質量をもつ惑星深部は、地球の中心圧力を大きく超える圧力の世界が広がっています。物質に圧力をかけると単純に縮んでいくだけではなく、元素の並び方（結晶構造）や物理的性質が大きく変化します。高圧実験を行って惑星深部の環境を実験室に再現することで、惑星の内部で何が起こっているのかを調べることができますが、惑星のより深い部分を調べるにはより高い圧力を発生させる必要があります。
静的圧縮^（※２）による高圧実験装置としてはダイヤモンドアンビルセル^（※３）（図１）が広く利用されています。しかし一般的なダイヤモンドアンビルセルによる発生圧力は300万気圧程度が限界であり、さらなる高圧力の発生には技術開発が必要でした。

また、静的圧縮実験においてどの程度の圧力が達成できているかを決定するには、圧力標準物質の状態方程式^（※４）を用いますが、実験例の極めて少ない数百万気圧領域ではほとんどの物質の状態方程式が十分に分かっていませんでした。このため、どの圧力標準物質を選択したかで結果が異なり、圧力標準物質の相互の整合性がない、といった難しい問題がありました。

本研究では、この２つの問題を解決するために特殊な先端形状を持つダイヤモンドアンビルを用いて地球中心圧力を超える静的圧縮実験を可能にし、９つの物質について300~400万気圧領域での状態方程式を決定しました。図１（下）は、愛媛大学地球深部ダイナミクス研究センター設置の集束イオンビーム加工装置（FIB）^（※５）でダイヤモンドを加工して作製された特殊な先端形状の一例で、試料を加圧する微小な突起上の構造があることが特徴です。先端の平坦部分はわずか20 マイクロメートルで、この微小な先端形状が圧子となり、400万気圧を超える圧力発生が可能となりました。また、加圧される試料もFIBで数マイクロメートル程度の円盤状に微細加工されており、さらに本研究では圧力標準物質となる複数の試料を同時に充填しています（図２）。加圧された試料は大型放射光施設SPring-8^（※６）のビームラインBL10XUおよびBL37XUにおいて粉末X線回折測定（図３）を行い、格子体積を決定しました。様々な試料の組み合わせで圧縮実験を繰り返すことで、９つの物質の体積－体積関係を明らかにしました（図４）。この体積－体積関係は、圧力の絶対値とは別に、ある物質Aがある体積まで圧縮されているときに、同じ状態にある別の物質Bの体積はどの程度まで圧縮されているか、という相互の関係を示すものです。これによって、既存の圧力標準物質による“圧力計”が相互に整合的であるかどうかの判断が可能になります。その一例として、動的圧縮実験^（※７）において最近提案されていた銅、鉄、白金、金についての状態方程式（＝圧力計）が、銅、鉄、金の３つは誤差の範囲内で整合的ですが、白金は400～500万気圧の圧力領域において約７％程度の大きい圧力を与えていたことが明らかとなりました。

また、銅の状態方程式を基準として、９つの物質で相互に整合的な状態方程式を決定しました（図４）。これらの９つの状態方程式すなわち圧力計は、本研究の高圧実験の測定結果により校正されているため、地球中心圧力を超える400万気圧の圧力領域において圧力値の矛盾が解消されています。また、この実験で求めたレニウムの状態方程式は第一原理計算^（※８）による結果と良い一致を示すことが確認され、より信頼性の高い圧力計として提案されています。
今回得られた結果は地球中心圧力を超える圧力領域での高圧実験において「今どれだけの圧力が発生できているのか？」という疑問に答えるものであり、研究を行う上での重要な基盤となります。今後、この実験・測定技術を惑星構成物質に適用することで、より詳細な惑星深部構造の議論が可能になると期待されます。愛媛大学地球深部ダイナミクス研究センターでは2024年度より超高圧科学部門を立ち上げ分野横断的な研究を推進することを目的として活動しています。本研究が対象とした数百万気圧の圧力領域は、高圧超伝導研究においても様々な物質が超伝導状態を発現する重要なフロンティアとなっています。今回の成果は、巨大惑星深部科学に限らず、高圧下における超伝導研究や電子物性研究といった物性物理学分野においても活用されることが期待され、重要な情報および実験技術を提供するものです。

図１．（上）ダイヤモンドアンビルセル。写真は試料設置前の上下のダイヤモンドのみの状態を横から見たもの。（下）集束イオンビーム加工装置（FIB）で加工したダイヤモンドアンビルの先端の電子顕微鏡写真。中央凸部の先端の平らな部分（キュレット部）のサイズは20 μm（マイクロメートル）になっている。（1マイクロメートルは１ミリメートルの1/1000）

図２．（上）レニウムガスケットに開けた試料室の穴に試料を充てんする直前の電子顕微鏡写真。（下）試料部分の断面模式図。この実験ではマグネシウムケイ酸塩（MgSiO₃）ガラスに埋め込んだ銅とレニウムを試料室穴に挿入した後、隙間を埋めるようにグリセリンを充填した。

図３．430万気圧における銅とレニウムのX線回折パターン。
＊印は試料の周囲にあるレニウムガスケットからの回折線。

図４．（左）９つの物質の圧縮曲線（＝状態方程式）。（右）銅の体積比に対するそれぞれの物質の体積比。体積比は大気圧での体積に対する比率。それぞれの曲線上の白抜きの丸は本研究における最高圧力でのデータ点を示す（銅と金を除く）。
※塩化ナトリウムは32万気圧で結晶構造が変化するため、高圧相であるB2相について示してある。曲線が途中からなのは大気圧における仮想的な体積（実際には低圧相に戻ってしまうため存在しない）に対する比となっているため。

【研究サポート】

日本学術振興会科学研究費補助金
課題番号：17H02985, 21K18155，20H05644

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【用語解説】

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放射光のあらゆる表情を一括撮影
～アンジュレータからの放射パターンの全体像を世界ではじめてエネルギーごとに可視化～

2025年4月30日
高輝度光科学研究センター
理化学研究所

高輝度光科学研究センター（JASRI）研究DX推進室の工藤統吾特任研究員、分光イメージング推進室の鈴木伸司研究員、ビームライン光学技術推進室の佐野睦主幹研究員、糸賀俊朗主幹研究員、回折・散乱推進室の増永啓康主幹研究員（技術担当）、ビームライン光学技術推進室の後藤俊治特別嘱託研究職員、理化学研究所放射光科学研究センターの高橋直上級技師らのグループは、大型放射光施設SPring-8[※1]のBL03XUにおいて、ダイヤモンド薄膜とシリコンドリフト検出器（SDD）[※2]を用いることで、放射光X線ビームの詳細なプロファイルを可視化する新しい測定法を開発することにはじめて成功しました。 特に、フロントエンドスリット（FES）[※3]スキャンを用いることでビームの可視化に成功したことは、アンジュレータ[※4]による放射パターンを広範囲に観察する上で画期的な成果です。このような方法でFESの上流の放射パターンを可視化した例は過去にありません。 また逆にピンホールを取り付けたSDDのほうをスキャンして測定することで、エネルギー分解された光軸の精密な計測が可能であることを示しました。この測定法は、アンジュレータ放射光のビーム中心を、アンジュレータ上下流に設置された偏向電磁石からの漏洩光の影響を受けることなく、正確に決定することを可能にします。 本研究成果は、放射光施設のビームラインの初期アライメントの効率化に貢献することが期待されます。また、現在計画が進められているSPring-8-II計画の光源(注1)における放射光ビーム診断への応用も期待されます。 今回の研究成果は、国際科学雑誌、「Journal of Synchrotron Radiation」オンライン版に4月22日に掲載されました。 論文情報 雑誌名: Journal of Synchrotron radiation 題名 :Method for visualizing detailed profiles of synchrotron X-ray beams using diamond-thin films and silicon drift detectors 著者：Togo Kudo, Shinji Suzuki, Mutsumi Sano, Toshiro Itoga, Hiroyasu Masunaga, Shunji Goto and Sunao Takahashi DOI：10.1107/S1600577525002838

【研究の背景】

従来、アンジュレータ放射光の正確なビーム中心の決定は、偏向電磁石からの放射光の混入によって困難でした。各国の放射光施設では、この問題を解決するために、アンジュレータギャップ値ごとのX線ビーム位置モニター（XBPM）による測定値の補正や、偏向電磁石からの放射光の混入を最小限に抑えるためのマグネット配置のなどの対策が導入されています。しかし、このようにビームモニター技術が進歩しているにもかかわらず、偏向電磁石からの放射光の混入を完全に無くすことは依然として難しいのが現状です。そのため、X線ビーム中心を正確に決定するための新しい方法が求められていました。研究グループは、この問題を解決するためにエネルギー分解能を有する2次元検出器を用いたピンホールカメラ^[※5]型ビームモニターが有効であることを明らかにしてきました^(注2)。この方法を推し進め、更に検出器のエネルギー分解能を向上させることで、より詳細なビーム形状の情報を得ることができると予想しました。

【研究内容と成果】

本研究では、薄いダイヤモンド膜を散乱体として使用し、シンクロトロン放射ビームの詳細なプロファイルを可視化する方法を開発しました。
まず、フロントエンドスリット（FES）を0.4 mm×0.4 mmの開口で2次元スキャンすることにより、固定位置に配置したSDDを使用してエネルギー分解能イメージを取得することに成功しました（図１,図３,図４,図５）。これらの画像から、FES上流の前置スリット（開口φ4 mm）を通過後の広範囲のアンジュレータ放射分布が計測され、SPECTRA^[※6](注3)による計算機シミュレーションと良好に一致しました。このような測定はこれまで行われておらず、本研究の重要な成果の一つです。
次に、FESは固定位置のままで、ダイヤモンド膜を通過したX線をピンホールカメラの原理で結像し、SDDの二次元スキャンで測定しました（図２）。この構成により、FESによって整形された1.5 mm×1.5 mmの開口サイズ内のピンクX線ビームの各エネルギーレベルでの放射パターン分布を可視化することで、ビーム中心を正確に決定することが可能になりました（図６）。
これらの方法では、従来のアプローチでの大きな問題であった周辺の偏向電磁石からの放射光の混入（数％）がエネルギー分解により0.01％以下に抑制されることで効果的に排除され、真のビーム中心を直接かつ高精度に決定できます。

【今後の展開】

本研究で開発された測定法は、放射光施設のビームラインの初期アライメントの効率化に貢献することが期待されます。また今後、2次元検出器や多素子SDDを用いることで、より高速なビーム位置の測定や光源の安定化フィードバックへの応用が期待されます。また、現在計画が進められているSPring-8-II計画における光源の放射光ビーム診断・制御への応用も期待されます。

図１　広視野X線ビームモニターのセットアップ図。 図の左から放射光（SR beam）が入射し、FES（フロントエンドスリット）を通って、ダイヤモンド薄膜を通過する。散乱光はピンホールを通り、SDD（シリコンドリフト検出器）で検出される。

図２　光軸計測X線ビームモニターのセットアップ図。図1とは異なり、ピンホールが2つの構成となっている。

図３　1次光のビーム形状(a)～(d)は検出したX線のエネルギーの違いを示す。

図４　2次光のビーム形状

図５　3次光のビーム形状

図６　高空間分解能型ビームモニターシステムによるビーム画像

注1）H.Tanaka et,al., Journal of Synchrotron Radiation 31 (2024) 1420-1437.
注2）T. Kudo, M. Sano, T. Itoga, T. Matsumoto and S. Takahashi, Journal of Synchrotron Radiation 29 (2022) 670-676.
注3）Tanaka, T. (2021). Journal of Synchrotron Radiation 28, 1267-1272.

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【用語解説】

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インシリコスクリーニングから見出した抗精神病薬が黄色ブドウ球菌の病原因子を阻害するメカニズムを解明

2025年4月14日
国立大学法人　京都工芸繊維大学
公立大学法人大阪　大阪公立大学
国立大学法人　筑波大学
株式会社　丸和栄養食品
国立大学法人　京都大学
国立研究開発法人理化学研究所
国立大学法人　北海道大学

発表のポイント
◆黄色ブドウ球菌^※1の病原因子「リパーゼ（SAL）」と抗精神病薬であるペンフルリドール（PEN）^※2との複合体の立体構造を世界で初めて解明した。
◆インシリコスクリーニング^※3によってPENがSALの活性を阻害することを予測し、SALへのIC₅₀値^※4が7.3 μMと低く、阻害が非常に強いことを明らかとした。
◆宇宙空間の無重力条件下で作成した良質な結晶を大型放射光施設「SPring-8」の強力なビームを用いて測定し、X線構造解析^※5により、PENが酵素の活性部位に結合することを見出した。
◆PENのようなSAL阻害剤は、既存の抗菌薬の効かないMRSA感染症^※6や、黄色ブドウ球菌により引き起こされるアトピー性皮膚炎などの治療薬になることが期待できる。またヒトのリパーゼへの阻害の可能性も示唆されることから、抗肥満薬への適応も期待される。

京都工芸繊維大学分子化学系の北所健悟准教授らの研究グループは、大阪公立大学大学院生活科学研究科の神谷重樹教授、筑波大学医学医療系の広川貴次教授、株式会社丸和栄養食品の伊中浩治代表取締役社長、古林直樹研究員、加茂昌之研究員、京都大学大学院医学研究科医学研究支援センターの奥野友紀子特定准教授、理化学研究所放射光科学研究センター利用システム開発研究部門の引間孝明研究員（研究当時）、同センター利用技術・システム開発研究部門の山本雅貴部門長、北海道大学大学院薬学研究院創薬科学部門の前仲勝実教授らとの共同研究により、黄色ブドウ球菌が産生する病原因子の１つである「リパーゼ（SAL）」と抗精神病薬のペンフルリドール（PEN）との複合体の立体構造をX線構造解析の方法を用いて、世界で初めて解明しました。 　インシリコスクリーニングを用いた手法で、約5万種類の既存薬の中から、PENが既存のSAL阻害剤と同等のレベルでSALの活性を阻害することを発見しました。更に、宇宙空間での共結晶化に成功した結晶を、大型放射光施設「SPring-8」の強力なビームを使って測定することによって、SALとPENとの複合体の構造を原子レベルで解析し、PENによる阻害のメカニズムを解明することに成功しました。 　本研究成果は、構造情報を元にしたSALに対する薬剤の理論的な開発に役立つと考えられ、より有効性が高く副作用の少ない治療薬の探索・設計が可能になると期待されます。特に、SALが黄色ブドウ球菌の増殖に関与していることから既存の抗菌薬の効かないMRSA感染症や、黄色ブドウ球菌によって引き起こされるアトピー性皮膚炎などの治療薬の発展が期待されます。 【発表雑誌】 【雑誌名】Scientific Reports 【論文タイトル】Structural analysis shows the mode of inhibition for Staphylococcus aureus lipase by antipsychotic penfluridol 【著者】Kengo Kitadokoro（北所健悟）, Shigeki Kamitani（神谷重樹）, Takatsugu Hirokawa（広川貴次）,Masayuki Kamo（加茂昌之）, Naoki Furubayashi（古林直樹）, Koji Inaka（伊中浩治）, Yukiko Okuno（奥野友紀子）, Takaaki Hikima（引間孝明）, Masaki Yamamoto（山本雅貴）, Katsumi Maenaka（前仲勝実） DOI：10.1038/s41598-025-94981-4

研究の背景・先行研究における問題点
　黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus；以下、SA菌）は、化膿した傷口や皮膚表面に存在する常在菌で、けがの傷口から体内に侵入し、多くの病原因子を産生して種々の病気を引き起こします。この菌は抗生物質が効かなくなるMRSAの原因となる耐性菌として知られています。MRSAは術後の免疫力の低下した患者や乳幼児が罹ると死に至る恐れのある病気です。また皮膚表面上には、肌荒れやアトピー性皮膚炎を引き起こし、毒素を出す悪玉菌のSA菌と、皮膚をきれいに保つ善玉菌の表皮ブドウ球菌などが、常在菌として混在しており、皮膚表面のバリア形成に影響しています。皮膚表面の常在菌のバランスが崩壊してSA菌が増えると毒素が産生され、皮膚のバリアが破壊されて肌荒れが起こります。多種多様な細菌が存在する皮膚表面でSA菌が異常に増えると、アトピー性皮膚炎が発症することがわかっています。SA菌が産生する病原因子の１つである「リパーゼ（SAL）」はSA菌の増殖と相関があり、増殖の際にリパーゼが脂質を分解して、皮膚の常在菌のバランスが崩れた状態を招くことで炎症物質を産生することがわかっています。このことからSAL阻害薬は抗MRSA薬の標的のみならずアトピー性皮膚炎の薬として注目されています。
　通常阻害剤を化合物スクリーニングで見出すには膨大な実験と時間がかかります。また得られた阻害剤から薬へと開発するには、動物実験なども含めて平均10年以上の日数が費やされることが問題となっています。
　そこで本研究では、インシリコスクリーニングの手法を取り入れて、非常に高確率でSALの阻害剤を予測しました。既存薬を転用して新しい疾患の治療薬に利用するドラッグリポジショニング^※7法を念頭に、京都大学KEGGデータベースの5万種類並びに北海道大学化合物ライブラリーの1600種類の既存薬のデータベースの中から絞り出した15個の候補の中に阻害活性の高い抗精神病薬ペンフルリドール（PEN）を見出しました。更にこれまで大型放射光施設「SPring-8」の強い放射光を用いたX線構造解析の経験を活かし、SALと阻害剤であるPENとの複合体の立体構造の解明を試みました。

　

研究内容（具体的な手法等詳細）
　研究を始めるにあたりSALの立体構造については、すでに研究グループで決定していました。新たな阻害剤を探索する際に、研究グループは、インシリコスクリーニングという手法を用いて、SALの活性部位に結合するドラッグ候補をドッキングスタディによってコンピュータ上で選別し、その100個のリストから入手可能な15個の薬を調べた結果、強力な阻害剤を見出しました。通常、数万個の化合物スクリーニングを試しても全く阻害剤が見つからない場合があるのに対して、ドッキングプログラムGlideによって、高速かつ高確率で阻害剤候補が見つかりました。その結果、PENという既存の抗精神病薬がSALに対して、7.3 µMというIC₅₀値で阻害することが判明しました。PENの阻害活性は、研究グループがすでに発表した抗肥満薬オルリスタット^※8や不飽和脂肪酸のペトロセリン酸と同等の強い阻害活性を持つことがわかりました。
　本研究では、SALにこのPEN分子が結合した複合体の立体構造を、X線結晶構造解析の手法を用いて原子レベルで解明するため、まず大腸菌でのSALの大量生産系を構築しました。純度の高いSALを精製し、SAL単体の結晶とPENと共に共結晶化した結晶を作成しました。さらに、高品質の結晶を作成することを目的として、宇宙空間での無重力状態での共結晶作成プロジェクトに参画し、「きぼう」日本実験棟内で高品質タンパク質結晶生成実験（Protein Crystal Growth: PCG）を行いました。その結果、SAL-PEN複合体の高品質の結晶を得ることができました。
　X線回折実験およびデータ収集は、大型放射光施設「SPring-8」のビームラインBL41XUならびにBL44XUで行いました。PEN分子はSALの活性部位である「鍵穴」に対して、「鍵」分子としてぴったりはまり込んでいることがわかりました（前掲図）。またPENは「Y字型」の構造を取り、末端にハサミを持った細長い分子で、SALの触媒残基である116番目のセリン残基（Ser116）の近傍に結合していましたが、Ser116との直接の共有結合をせずに溶媒分子を介した結合であることがわかりました。フッ素並びに塩素原子を持つベンゼン環を一方のポケットの末端に固定し、それに繋がる６員環がSALと疎水性相互作用する形で存在していることがわかりました。別の末端にある２つのフッ化ベンゼン環が「Y字型」のハサミのように、活性部位の疏水部を挟み込んでいることもわかりました。これらの結合様式によって、PENはSALに対して高い選択的親和性を示すことが示唆されました。この成果によって、ドラッグデザインによる薬剤開発を進めるための基礎的知見が確立しました。

　

今後の展開
　PENとSALの相互作用から、薬のデザインのための構造基盤が構築されました。MRSAはほとんどの抗菌薬に耐性があり、新生児や老人などの免疫力の弱い患者を死に至らしめることがわかっています。MRSAに対する抗菌薬以外の薬の探求は重要で、SALの阻害剤は、MRSA感染症への新規な作用機序の薬として期待されます。本研究の結果は、SALを標的としてMRSAやアトピー性皮膚炎などの皮膚病の疾患に対して、その構造情報を基にした創薬（Structure based drug design）も可能にすると期待できます。またPENはSALと結合することで蛍光スペクトルに変化を起こすこともわかっており、SA菌の増殖を簡易に調べる診断薬としての応用も期待できると考えられます。

　

謝辞
　本研究は、日本学術振興会（JSPS）科研費（JP24K10199）、日本医療研究開発機構（AMED）創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム（BINDS）（JP21am010170、JP21am0101072、JP21am0101092、JP21am0101114）の支援を受けて実施しました。またSPring-8での測定の際にお世話になりました長谷川和也博士をはじめとするBL41XUのスタッフの皆様、並びに大阪大学蛋白質研究所の中川敦史先生、山下栄樹先生をはじめとするBL44XUのスタッフの皆様に感謝いたします。本成果は、「高品質タンパク質結晶生成実験（JAXA PCG）」プロジェクトにより得られたものです。JAXAの山田貢博士、木平清人博士、岩田茂美博士に感謝します。またSpace BD株式会社のスタッフの皆様に感謝いたします。

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【用語解説】

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